胃溃疡细菌可能是对抗阿尔茨海默病的意外盟友

世界上每三秒钟就有一个人患上痴呆症。阿尔茨海默病疾病是最常见的痴呆形式，占两者之间60% 和 70% 的所有病例.

尽管科学家们在了解这种疾病方面取得了重大进展，但仍然没有治愈方法。这部分是因为阿尔茨海默病有多种原因，其中许多是仍未完全理解.

人们普遍认为在阿尔茨海默病中起核心作用的两种蛋白质是淀粉样蛋白-β 和 tau 蛋白.β 淀粉样蛋白在脑细胞外部形成粘性斑块。这会破坏神经元之间的通信。

Tau 蛋白在脑细胞内积累，在那里扭曲成缠结。这最终导致细胞死亡。这些斑块和缠结是阿尔茨海默病的标志性特征。

这种理解称为淀粉样蛋白假说，几十年来一直影响着研究，并导致了旨在从大脑中清除淀粉样蛋白的治疗方法。单克隆抗体药物近年来已为此目的获得批准。

但它们只在疾病的早期阶段起作用。它们不能逆转现有的损伤，并可能导致严重的副作用，例如脑肿胀和出血。最重要的是，它们只针对 β 淀粉样蛋白，而 tau 蛋白则不进行治疗。

但出乎意料的是，我和我的同事最近发表的研究发现，来自幽门螺杆菌– 一种以引起胃溃疡而闻名的细菌 – 可以阻断β 淀粉样蛋白和 tau 蛋白的毒性积聚.

这一意外发现可能为对抗阿尔茨海默病指明了新的策略。

我们的发现始于一个非常不同的问题。我们最初是在研究如何幽门螺杆菌与其他微生物相互作用。一些细菌形成称为生物膜的保护群落，它依赖于淀粉样蛋白组装体（结构类似于大脑中形成的斑块）作为结构支架。

这让我们想知道：可以幽门螺杆菌通过干扰人类的淀粉样蛋白组装来影响细菌生物膜？

我们将注意力转向了一家知名的幽门螺杆菌称为 CagA 的蛋白质。虽然已知蛋白质的一半会在人体细胞中触发有害影响（称为 C 端区域），但另一半（蛋白质的 N 端区域）可能具有保护特性。

令我们惊讶的是，这种称为 CagAN 的 N 端片段显着减少了细菌物种中细菌淀粉样蛋白和生物膜的形成大肠杆菌和假单胞菌属.

受到这些结果的鼓舞，我们测试了相同的蛋白质片段是否可以阻止人淀粉样蛋白-β 蛋白的积累。

为此，我们在实验室中孵育了 β 淀粉样蛋白分子：一些分子用 CagAN 处理，而另一些则保持正常。然后，我们使用荧光读数仪和电子显微镜跟踪淀粉样蛋白的形成。

我们发现，在测试期间，处理过的样品形成的淀粉样蛋白团块要少得多。即使在非常低的浓度下，CagAN 也几乎完全阻止了 β 淀粉样蛋白聚集体的形成。

为了了解 CagAN 的工作原理，我们使用了核磁共振（这使我们能够查看分子如何相互作用）来检查蛋白质如何与 β 淀粉样蛋白相互作用。

我们还使用计算机建模来研究可能的机制。值得注意的是，CagAN 还阻断了 tau 聚集——表明它作用于与阿尔茨海默病有关的多种毒性蛋白。

阻断疾病

我们的研究表明，来自幽门螺杆菌蛋白质可以有效阻断与阿尔茨海默病有关的两种蛋白质的积累。这表明细菌蛋白——或以它们为蓝本的药物——有朝一日可能会阻断阿尔茨海默病的最早迹象。

更重要的是，其益处可能不仅限于阿尔茨海默病。

在其他实验中，相同的细菌片段阻止了IAPP 应用程序（一种参与 2 型的蛋白质糖尿病） 和α-突触核蛋白（链接到帕金森氏症疾病）。所有这些情况都是由有毒淀粉样蛋白聚集体的积累驱动的。

单个细菌片段可以干扰如此多的蛋白质，这表明其令人兴奋的治疗潜力。尽管这些情况会影响身体的不同部位，但它们可能通过淀粉样蛋白之间的串扰联系在一起——CagAN 可以帮助破坏这种共享机制。

当然，重要的是要明确：这项研究仍处于早期阶段。我们所有的实验都是在实验室环境中进行的，还没有在动物或人类中进行。尽管如此，这些发现还是开辟了一条新的道路。

我们的研究还揭示了 CagAN 如何阻止淀粉样蛋白-β 和 tau 形成淀粉样蛋白聚集体的潜在机制。

CagAN 做到这一点的方法之一是防止蛋白质聚集在一起形成团块。它们还可以防止小的、过早的淀粉样蛋白聚集体的形成。未来，我们将继续进行详细的机制研究，并在动物模型中评估其效果。

这些结果也引发了一个问题：可以幽门螺杆菌长期以来只被视为有害的，也有保护性的一面？一些研究暗示了幽门螺杆菌感染和阿尔茨海默病，但关系尚不清楚。

我们的发现为这一讨论增加了一个新的层次，表明幽门螺杆菌实际上可能会干扰导致阿尔茨海默病的分子事件。

这意味着在未来，我们可能需要采取更精确和个性化的方法。而不是旨在消除幽门螺杆菌完全使用抗生素，在不同的生物学背景下，了解细菌的哪些部分是有害的，哪些部分实际上可能是有益的，这可能更为重要。

随着医学继续朝着更高的精度发展，目标可能不再是消灭每一种微生物，而是了解其中一些微生物如何与我们合作，而不是对我们不利。

陈戈飞副教授卡罗林斯卡医学院

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